快乐时时彩网址


非靶向代谢组学

产品介绍结果展示经典案例


经典案例

琥珀酸累积对脂肪组织热激活的影响

Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis

研究对象: 小鼠棕色脂肪组织
发表单位: 哈佛医学院&麻省理工学院
发表时间: 2018 年7月
发表期刊: Nature
影响因子: 41.577

一、研究背景

快乐时时彩网址 棕色和米色脂肪组织的热生成激活会增加能量消耗,并能改善代谢疾病。在寒冷环境中刺激,肾上腺素和棕色脂肪组织( BAT)产生热量能够改善人体代谢。然而,迄今为止肾上腺素能受体的靶向药理作用在应用上受到限制。

二、研究策略

三、研究结果

1.确定脂肪组织产热的代谢特征

采用比较代谢组学的方法筛选小鼠脂肪组织中产热的代谢特征(图1a),发现只有两个代谢物符合条件(图 1a-d)。一个为三羧酸循环(TCA)中间产物琥珀酸,另一个为cAMP-蛋白激酶A信号通路(为已知的传导刺激产热途径)中的AMP。采用靶向代谢进一步验证,在4℃低温刺激下,发现BAT中琥珀酸水平明显高于TCA循环中的其它代谢物(图1e,f)。

图1 琥珀酸的选择性累积是脂肪组织热发生的代谢特征快乐时时彩网址

2.确定琥珀酸的来源

通过尾静脉注射[U-13C]葡萄糖和[U-13C]棕榈酸, 发现BAT在4℃低温刺激下,[U-13C]葡萄糖不影响琥珀酸的含量。推测BAT能够从细胞外鳌合琥珀酸(图2a)。标准培养基培养原代棕色脂肪细胞,发现缺乏琥珀酸,加入[U-13C]琥珀酸细胞内琥珀酸浓度水平显著升高(图 2b)。在BAT中分离的白色脂肪细胞未发现琥珀酸、富马酸和α-酮戊二酸的内化(图2c-d)。由于BAT中琥珀酸内化,在TCA循环中标记的琥珀酸下游代谢物累积(图 2e-f)。尾静脉注射 [U-13快乐时时彩网址C]琥珀酸,在BAT中快速累积琥珀酸及TCA循环下游代谢物(图2g-h)。结果表明,棕色脂肪细胞具有从细胞外环境中积累和内化琥珀酸的能力。

图 2 棕色脂肪细胞累积和氧化细胞外琥珀酸

3.琥珀酸的产热控制

在棕色脂肪细胞中加入琥珀酸会导致强烈的UCP1浓度依赖性呼吸刺激(图3a-c)。此外,与其它底物相比,琥珀酸能够提高呼吸能力(图3d),但仅限于成熟的原代棕色脂肪细胞(图3e)。利用线粒体靶向抗氧剂MitoQ、N-乙酰半胱氨酸(NAC)或呼吸链电子回路等控制琥珀酸依赖呼吸(图 3f-g)。所有这些途径都需要通过琥珀酸脱氢酶(SDH)上的黄素位点进行琥珀酸氧化。丙二酸是SDH黄素氧化琥珀酸的竞争性抑制剂,抑制琥珀酸依赖的活性氧产生和琥珀酸依赖呼吸(图3h)。

图3 琥珀酸通过SDH氧化和ROS控制棕色脂肪细胞的产热

4. 高脂喂养小鼠体内成分发生变化

实验组高脂饲料喂养,并给予含琥珀酸的水,无明显变化,对照组高脂喂养4周后体重增加(图 4a)。首先,琥珀酸的摄入不会抑制热量的摄入(图 4b)。能量平衡表明琥珀酸在4周内促进了能量消耗的增加(图4c),同时还能够降低空腹血糖水平(图 4d),在UCP1(KO)小鼠中,琥珀酸补充剂对体重增加有抑制作用(图4e,f)。

图4琥珀酸的增加刺激体内UCP1依赖性产热并防止肥胖

研究结论

快乐时时彩网址 确定TCA循环中间体琥珀酸激活BAT产热的机制。琥珀酸通过SDH氧化触发线粒体产生ROS对脂肪组织产热的急性控制,并且棕色脂肪细胞能够代谢细胞外的琥珀酸。发现棕色脂肪组织的UCP1依赖性产热对饮食诱导的肥胖具有强有力的保护,并能够提高葡萄糖的耐受性。

参考文献

快乐时时彩网址 Mills EL, Pierce KA, Jedrychowski MP, et al. Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesiNature [J]. nature,2018.

友友彩票平台_安全购彩平台 友友彩票网 百易彩票_免费抢红包 友友彩票平台--快乐时时彩网址 友友彩票网 通博彩票新濠彩票吉利彩票